Главоболието най-често е изява на редица функционални или органични заболявания на нервната система. Нерядко обаче може да се наблюдава и при вътрешни заболявания. Обикновено главоболието е начална изява на редица остри инфекции — грип, тиф, пневмония, катари на горните дихателни пътища. В тези случаи главоболието предхожда повишаването на температурата.
Главоболието при острите инфекции обикновено е локализирано в челото или слепоочията, има остър характер и често се съпровожда с гадене и повръщане. Някои остри и хронични отравяния — с алкохол, тютюн, олово, въглероден двуокис и лекарства, могат също да протекат с упорито главоболие. Често главоболието е първият симптом при бъбречна недостатъчност, захарна болест, подагра. В тези случаи то е тъпо, стягащо, но може да бъде и пристъпно — както при мигрена (локализирано в половината глава и съпроводено с повръщане и зрителни смущения). Заслужава внимание тъпото, тягостно главоболие при хроничен запек, което изчезва след регулиране изхожданията по голяма нужда. С главоболие от мигренозен тип могат да протекат и жлъчнокаменната болест и дисканезиите на жлъчните пътища — т. нар. жлъчна мигрена. Нерядко първата изява на повишено кръвно налягане е главоболието, локализирано в тилната област на главата. В много случаи то е повече като натиск и стягане и е съпроводено с чувството на замайване на главата. В много случаи главоболието на хипертониците се засилва нощем. Атеросклеротичното главоболие е с тъп характер, обхваща главно темето и се засилва в легнало положение (особено при ниска възглавница). При сърдечни заболявания (вследствие нарушеното кръвоснабдяване на мозъка) често има тъпо, досадно главоболие, което също се засилва в лепнало положение. Някои болести, на кръвта (напр. анемия) също могат да се изявят с упорито, трудно поддаващо се на лечение главоболие. С главоболие с различна интензивност могат да протекат и някои физиологични състояния на организма — менструация, бременност. Поради многообразието на причините, обуславящи главоболието, всеки болен с упорито главоболие трябва да бъде щателно изследван — урина, кръв, зрение, синуси, сърдечно-съдова система, неколкократно измерване на кръвното налягане и ако причините на главоболието не се изяснят, да се насочи към невролог.