А Б В Г Д Е Ж З И Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Ю Я
Остри миелоидни левкемии
На латински език: Acute myeloid leukemia (AML), Acute nonlymphocytic leukemia (ANLL).
На английски език: Acute myelogenous leukemia (AML), Acute nonlymphocytic leukemia (ANLL), Acute myeloid leukemia (AML).
Синоними: Остри нелимфобластни левкемии (ОННЛ).
Определение: Острата миелоидна левкемия (ОМЛ) е израз на малигнена клонална пролиферация на миелоидни стволови клетки в различен стадий на диференциация, при което се нарушава зреенето им. Това довежда до инфилтрация на целия костен мозък и изхвърляне на незрели клетки (бласти) в периферната кръв.
Среща се предимно в средна и напреднала възраст.
Етиология: За възникване на заболяването значение имат следните фактори:
1. Ретровируси – те притежават ензима обратна транскриптаза, който катализира синтеза на ДНК върху матрица от РНК. След като проникне в организма вирусът се прикрепва към мембраната на клетката. Централната му част съдържа вирусната РНК, която играе роля на матрица, по която се изгражда нова ДНК. Новосинтезираната ДНК (т.е. вирусният геном) се вмъква във веригата на ДНК на делящите се клетки.
Установено е, че Т-клетъчната левкемия при възрастни, която се среща в Япония се причинява от HTLV-1 (Human T-leukemia lymphoma virus).
Открити са нормални клетъчни гени, наречени протоонкогени, които при определени условия могат да поставят началото на малигнената пролиферация. Те могат да бъдат част от генома на ретровируси, наричат се вирусни онкогени.
2. Йонизираща радиация – повишен риск за развитие на левкемия има при работещи в електроцентрали, при работа с медицинска рентгенова апаратура. В случаи на недобра защита могат да получат значителна доза лъчение.
3. Химични вещества – бензолни съединения, алкилиращи цитостатици.
4. Генетични фактори – вродени хромозомни аберации (напр. синдром на Даун) и вродени имунодефицитни състояния (напр. агамаглобулинемията на Bruton) представляват терен за развитие на левкемии.
5. Кръвни заболявания –ОМЛ може да се развие от предшестващ миелодиспластичен синдром (MDS), от миелопролиферативно заболяване, напр. полицитемия вера.
Патогенеза: В основата на заболяването стоят четири механизма:
1. Неконтролируема малигнена пролиферация на мутирал клетъчен клон.
2. Липса или нарушена диференциация на малигнените клетки.
3. Натрупване на голямо количество незрели малигнени клетки в костния мозък и други органи (слезка, черен дроб) и появата им в циркулиращата кръв.
4. Инхибиране на растежа и развитието на нормалните хемопоетични клетки в костния мозък.
Приема се, че острите левкемии протичат в две фази:
1. Ранна (предклинична) – настъпват промени в генетичния апарат на клетката: активиране на онкогени и потискане на антионкогени (напр. р53). Под действието на онкопротеини, цитокини и растежни фактори се стимулира пролиферацията и оформянето на малигнен клетъчен клон.
2. Късна (клинична) – клетъчният клон е над един милиард левкемични клетки. Появяват се първите клинични белези. Малигнените клетки достигат над 100 милиарда и се разсейват из целия организъм. Класификация: Според ФАБ (френско-американско-британска) класификацията острите миелобластни левкемии (М-формите) биват:
ФормаМорфологична характеристика Честота Положителни цитохимични реакцииМ0 Недиференцирани бластидо 5 %Негативни цитохим. реакции М1Бласти без матурация20 %Липиди, пероксидаза М2Миелобласти с елементи на матурация (до миелоцит)30 %Липиди, пероксидазаМ3Промиелоцитна10%Липиди, пероксидаза, нафтол-ASD-хлорацетат естеразаМ4
М4Ео Миеломоноцитна
- с еозинофилия 20 %Неспецифична естераза, пероксидаза, липиди М5
М5а
М5бМонобластна
- с диференциация
- без диференциация15 % Неспецифична естеразаМ6
Еритролевкемия5 %Гликоген / PAS-реакция / М7Мегакариобластна2 %
Клиника: В повечето случаи началото е остро, но при част от болните може за известно време да има по-незначителни оплаквания, като отпадналост, обща слабост, субфебрилитет, главоболие, нощни изпотявания, болки по костите. Поради подтискане на нормалната хемопоеза възникват:
1. Анемичен синдром – проявява се с бледа кожа и лигавици, отпадналост, лесна умора, задух, намаление на хемоглобина и еритроцитите. Прогресира бързо и за разлика от другите анемии тук се откриват бласти в периферната кръв.
2. Хеморагичен синдром – възникват кръвоизливи вследствие тромбоцитопения. Може да има епистаксис, метрорагии, гастроинтестинални хеморагии, петехии и екхимози по кожата. Хеморагичният синдром е най-силно изразен при промиелоцитната левкемия (М3), като при нея може да се развие и ДИК- синдром.
3. Инфекциозни усложнения – дължат се на гранулоцитопенията. Може да има язвено-некротични промени в устата, “соор”.
Увеличение на лимфните възли, слезката и по-рядко черния дроб се наблюдава при М4 и М5 формите. По кожата може да се наблюдават белезникави или виолетови папули – това са левкемични инфилтрати (левкемиди). При М4 и М5 формите може да има хипертрофичен гингивит. Понякога при М2 формата се развиват туморообразни образувания от левкемични клетки (хлороми) в черепа и ретробулбарно. При ОМЛ по-рядко се засяга ЦНС, най-често под формата на meningosis leucaemia (предимно при М4 и М5).
Лабораторни изследвания: В периферната кръв се установява нормохромна анемия и тромбоцитопения. Броят на левкоцитите може да бъде повишен (левкоцитоза), нормален (нормоцитоза) или понижен (левкопения). Понякога левкоцитозата достига до много високи стойности – 100-200 х 109/l, а левкопенията до много ниски – 2-1-0,5 х 109/l. Характерна е гранулоцитопенията и наличието на бластни клетки в ДКК.
Типична черта е наличието в периферната кръв на hiatus leucaemicus – липсват междинни форми, има само бласти и малко зрели гранулоцити.
СУЕ е винаги повишена. Често са повишени ЛДХ и пикочната киселина.
Определянето на ФАБ-формите става чрез:
1. Цитоморфологични методи. Прилагат се при всяка микроскопия на препарат от периферна кръв и костен мозък. Левкемичните бласти имат голямо кръгло ядро, нежен хроматин и повече от една нуклеола. При М1, М2, и М3 те съдържат в цитоплазмата си червеновиолетови гранули. При промиелоцитната форма гранулите са много обилни и често покриват ядрото. При М4 се установяват два вида бласти: подобни на миелобласти и подобни на монобласти. При М6 има едновременно левкозни еритробласти и миелобласти. М4 и М6 се наричат биклонални левкемии.
2. Цитохимични изследвания за гликоген, липиди, пероксидаза, неспецифична естераза.
3. Имунофенотипизиране чрез моноклонални антитела срещу В и Т-клетъчни антигени.
4. Цитогенетични методи: установяват се хромозомни аберации. Например транслокация (9;22) при М1, транслокация (8;21) при М2, транслокация (15;17) при М3 и др.
При изследване на костния мозък се установяват повече от 30% бластни клетки.
Вариантът на ОМЛ се определя по вида на бластите в костния мозък, защото в периферната кръв не излизат всички видове левкемични клетки, а след лечение настъпват промени в тях (т.нар. лекувани бласти).
Диагноза: Поставя се по наличието на повече от 30% бласти в костния мозък. Стернална пункция трябва да се прави и при най-малко съмнение.
Диференциална диагноза: Прави се с:
1. Агранулоцитоза и с апластична анемия в случаите когато има левкопения, а липсват бласти в периферната кръв.
2. Някои форми на миелодиспластичен синдром, както и с миелобластозен стадий на хронична миелогенна левкемия (ХМЛ).
3. Левкемоидни реакции при инфекциозни заболявания – може да има значителна левкоцитоза с олевяване, на липсват бластни клетки.
4. Инфекциозна мононуклеоза – има атипични лимфоцити, които наподобяват бластни клетки.
Лечение: Целта на лечението е да се унищожат по-голямата част от малигнените клетки, да се възстанови нормалното кръвотворение и да настъпи ремисия. Критерии за ремисия са:
1. в продължение на един или повече месеци болният да няма оплаквания;
2. хемоглобин над 120 g/l;
3. неутрофили над 1,5 х 109/l;
4. тромбоцити над 100 х 109/l;
5. липса на левкемични клетки в периферната кръв;
6. бластите в костния мозък са под 5%, при нормо- или хиперцелуларен костен мозък.
Етапи на лечението:
1. Индукционно (въвеждащо) лечение – това е лечението, което започва веднага след поставяне на диагнозата и продължава до постигане на ремисия. След постигане на ремисия в организма остават около 100 млн. малигнени клетки. Това е т.нар. минимална резидуална болест. Счита се, че организмът може да потисне по-нататъшното им развитие.
Най-често прилаганата полихимиотерапевтична схема е ТАД (Thioguanin, Cytosine-arabinoside, Daunorubicin).
При М3 се прилагат ретиноиди (Vesanoid).
При болни между 65-70 години не се прилагат антрациклини (Daunorubicin, Idarubicin). Те увреждат сърцето, черния дроб, бъбреците. При пациенти над 70 годишна възраст се предпочита лечение с Cytosine-arabinoside.
По време на индукционното лечение настъпва тежка панцитопения – налага се преливане на кръв.
При високобройни левкемии в резултат от лечение с цитостатици може да настъпи т.нар. синдром на остра туморна лезия – има хиперурикемия, хиперфосфоремия, хиперкалиемия и хипокалциемия. Болните трябва да приемат повече течности, да получават профилактично Allopurinol.
На 14 ден след завършване на индукционното лечение се изследва костния мозък и в зависимост от целуларитета му и дали има повече от 5% бласти се определя по-нататъшното поведение.
2. Постремисионно (противорецидивно) лечение. Ако не се проведе при голяма част от болните възниква рецидив до 18 месеца. Бива:
- консолидиращо – цели още по-голяма редукция на малигнените клетки;
- реиндукционно – прилагат се същите медикаменти, с които е постигната ремисия, но в по-големи дози или се добавят и нови медикаменти. През първата година се провежда едноседмичен курс всеки месец, през втората – всеки втори месец, през третата – всеки трети месец.
- поддържащо лечение – цели да се избегне тежко потискане на костния мозък.
При рефрактерни на класическото лечение форми или при рецидив се прилагат – Mitoxantrone, Cytosine-arabinoside, Amsacrine, Etoposide.
При болни под 50 годишна възраст и при наличие на донор, може да се извърши алогенна трансплантация по време на първата ремисия.
Ако по време на първата ремисия се вземе костен мозък или стволови клетки от периферна кръв от самия болен, то при рецидив може да се извърши автоложна трансплантация. Автоложната стволово-клетъчна трансплантация има следните предимства: лесно се добиват стволови клетки от периферната кръв чрез левкофереза; по-бързо регенериране на кръвотворението. Ремисията обаче не е трайна.
